Caspasa struktur, typer og funktioner



den caspaser de er effektorproteiner af den programmerede celledødssti eller apoptose. De tilhører en familie af højt konserverede cystein-afhængige og aspartatspecifikke proteaser, hvoraf deres navn kommer.

De bruger en cysteinrest i deres aktive site som en katalytisk nukleofil til at spalte proteinsubstrater med asparaginsyrerester i deres strukturer, og denne funktion er afgørende for udførelsen af ​​det apoptotiske program.

Apoptose er en ekstremt vigtig begivenhed i multicellulære organismer, da den spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af ​​homeostase og integriteten af ​​væv.

Rolle caspaser i apoptose bidrager til de kritiske processer homeostase og reparation, samt spaltning af strukturelle komponenter resulterer i en ordnet og systematisk demontering af cellen døende.

Disse enzymer blev først beskrevet i C. elegans, og derefter blev de beslægtede gener fundet i pattedyr, hvor deres funktioner blev etableret gennem forskellige genetiske og biokemiske fremgangsmåder.

indeks

  • 1 struktur
    • 1.1 Aktivering
  • 2 typer
  • 3 funktioner
    • 3.1 Apoptotiske funktioner
    • 3.2 Ikke-apoptotiske funktioner
    • 3.3 Immunfunktion
    • 3.4 I celleproliferation
    • 3.5 Andre funktioner
  • 4 referencer

struktur

Hver aktiv caspase er afledt af behandling og selvforening af to pro-caspaser-zymogenprecursorer. Disse precursorer er tripartitmolekyler med en "dvalende" katalytisk aktivitet og med en molekylvægt på mellem 32 og 55 kDa.

De tre regioner er kendt som p20 (store indre centrale domæne på 17 til 21 kDa og indeholder det aktive sted i den katalytiske underenhed), p10 (C-terminale domæne af 10 til 13 kDa, også kendt som lille katalytisk underenhed) og domæne DD (dødsdomen, 3-24 kDa, placeret ved den N-terminale ende).

I nogle pro-caspaser adskilles domænerne p20 og p10 med en lille sekvens af afstand. Dødens pro-domæner eller DD ved den N-terminale ende har 80-100 rester, der udgør de strukturelle motiver af superfamilien involveret i transduktionen af ​​apoptotiske signaler..

DD domæne på sin side er opdelt i to sub-domæner, død effektor (DED) og caspase rekruttering domæne (CARD), som er dannet ved a-helixer 6-7 amfipatisk antiparallelle interaktion med andre proteiner gennem elektrostatiske eller hydrofobe interaktioner.

Caspaser besidder mange konserverede rester, der er ansvarlige for den generelle etablering af strukturen og dens interaktion med ligander under samlingen og behandlingen af ​​zymogener såvel som med andre regulerende proteiner.

Pro-caspaser 8 og 10 har to DED-domæner arrangeret i tandem inden for deres pro-domæne. Pro-caspaserne 1, 2, 4, 5, 9, 11 og 12 har et CARD-domæne. Begge domæner er ansvarlige for rekruttering af initiator caspaser til induktion komplekser af død eller betændelse.

aktivering

Hver pro-caspase aktiveres ved at reagere på specifikke signaler og ved selektiv proteolytisk behandling i specifikke asparaginsyrerester. Behandlingen slutter med dannelsen af ​​homodimere proteaser, der initierer den apoptotiske proces.

Initiator caspaserne aktiveres ved dimerisering, mens effektorerne aktiveres ved spaltning af interdomænerne. Der er to ruter til aktivering af caspaser; det ekstrinsiske og det indre.

Den ekstrinsiske rute eller vej formidlet af dødsreceptor involverer deltagelsen af ​​dødsignaleringskomplekset som aktivatorkompleks for pro-caspaser-8 og 10.

Den egentlige vej eller den mitokondrier-medierede vej bruger apoptosom som det aktiverende kompleks til pro-caspase-9.

typen

Pattedyr har omkring 15 forskellige caspaser, der kommer fra samme genetiske familie. Denne superfamilie omfatter andre underfamilier, der kategoriseres afhængigt af prodomenes stilling og deres funktioner.

Typisk er 3 underklasser af caspaser kendt i pattedyr:

inflammatorisk eller gruppe I 1-Caspaser: caspaser stor pro-domæne (caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 og caspase-14) har en central rolle i modningen af ​​cytokiner og i det inflammatoriske respons.

2-initiator caspaser apoptose eller gruppe II har en pro-domæne lang (90 aminosyrer), der indeholder eller DED domæne (caspase-8 og caspase-10) eller et domæne caspase rekruttering (caspase-2 og caspasa-9)

3-Effector caspaser eller gruppe III: besidder korte pro-domæner (20-30 aminosyrer).

funktioner

De fleste af de enkelte caspasers funktioner er blevet belyst ved forsøg med genetisk silencing eller opnåelse af mutanter, idet der etableres særlige funktioner for hver enkelt..

Apoptotiske funktioner

Selv om der er apoptotiske veje uafhængige af caspaser, er disse enzymer kritiske for mange af begivenhederne af programmeret celledød, der er nødvendige for den korrekte udvikling af de fleste systemer af multicellulære organismer.

I de apoptotiske processer er caspase-initiatorerne caspaser -2, -8, -9 og -10, mens blandt effektorcaspaser er caspaser -3, -6 og -7.

Deres specifikke intracellulære mål indbefatter proteiner fra det nukleare lamina og cytoskelettet, hvis spaltning fremmer celledød.

Ikke-apoptotiske funktioner

Caspaser spiller ikke kun en apoptotisk rolle i cellen, da aktiveringen af ​​nogle af disse enzymer er blevet påvist i fravær af celledødsprocesser. Den ikke-apoptotiske rolle indebærer proteolytiske og ikke-proteolytiske funktioner.

De deltager i proteolytisk behandling af enzymer for at undgå celledemontering; blandt dets mål er proteiner såsom cytokiner, kinaser, transkriptionsfaktorer og polymeraser.

Disse funktioner er mulige takket være post-translationel behandling af pro-caspaser eller deres proteolytiske mål, til den rumlige adskillelse mellem enzymerne mellem de cellulære rum eller til reguleringen af ​​andre effektorproteiner opstrøms.

Immunfunktion

Nogle caspaser involveret i bearbejdning af vigtige faktorer i immunsystemet, som i tilfældet med caspase-1 behandling pro-interleukin-1β til dannelse af IL-1β modne, som er en central mediator i den inflammatoriske reaktion.

Caspase-1 er også ansvarlig for behandlingen af ​​andre interleukiner, såsom IL-18 og IL-33, som er involveret i det inflammatoriske respons og den medfødte immunrespons.

I celleproliferation

På mange måder er caspaser involveret i celleproliferation, især lymfocytter og andre celler i immunsystemet, idet caspase-8 er et af de vigtigste involverede enzymer..

Caspase-3 synes også at have funktioner i reguleringen af ​​cellecyklussen, da den er i stand til at behandle inhibitorcycllinafhængig kinase (CDK) p27, som bidrager til udviklingen af ​​cellecyklusinduktion.

Andre funktioner

Nogle caspaser er involveret i fremskridtet med celledifferentiering, især af celler, der indtræder i postmittotisk tilstand, hvilket undertiden betragtes som en ufuldstændig apoptosisproces.

Caspase-3 er kritisk for den korrekte differentiering af muskelceller, og andre caspaser er også involveret i differentieringen af ​​myeloider, monocytter og erytrocytter.

referencer

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G. K. (2008). Caspases - En opdatering. Comparative Biochemistry and Physiology, Del B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M. & Yuan, J. (2003). Et årti af caspaser. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Pattedyr Caspaser: Struktur, Aktivering, Substrates og Funktioner under Apoptose. Årlig gennemgang af biokemi, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5th ed.). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspaser: morderproteaser. TIBS Anmeldelser, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R., & Salvesen, G. S. (1998). Egenskaber af caspaser. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.