Domæne SH2 Egenskaber, struktur og funktioner



den SH2 domæne (Src Homology 2) er et protein domæne stærkt bevaret i evolution og er til stede i mere end 100 forskellige proteiner, hvoraf de mest fremragende er oncoprotein src, der er involveret i processen med signaltransduktion i cellen.

Funktionen af ​​domænet er bindingen til phosphorylerede tyrosinsekvenser i hvide proteiner; denne union udløser en række signaler, der regulerer generationen af ​​gener. Dette domæne er også fundet i enzymet tyrosinphosphatase.

Generelt findes SH2 domæner sammen med andre domæner, der har været forbundet med signaltransduktionsveje. En af de mest almindelige interaktioner er forbindelsen til SH2- og SH3-domænet, som synes at være involveret i regulering af interaktionen med prolinrige sekvenser.

Proteinerne kan indeholde et enkelt SH2-domæne eller mere end et, som det er tilfældet med GAP-proteinet og p85-underenheden af ​​phosphoinositol-3-kinaser.

SH2-domænet er blevet bredt undersøgt af den farmaceutiske industri for at generere lægemidler til bekæmpelse af sygdomme som cancer, allergier, autoimmune sygdomme, astma, aids, osteoporose, blandt andre..

indeks

  • 1 kendetegn
  • 2 struktur
  • 3 funktioner
  • 4 Evolution
  • 5 kliniske konsekvenser
    • 5.1 Lymphoproliferativ i forbindelse med X
    • 5.2 Agammaglobulinæmi knyttet til X-kromosomet
    • 5.3 Noonan syndrom
  • 6 referencer

funktioner

SH2-domænet består af ca. 100 aminosyrer forbundet med katalytiske domæner. Det mest oplagte eksempel er tyrosinkinaseenzymerne, som er ansvarlige for at katalysere overførslen af ​​en phosphatgruppe fra ATP til tyrosinaminosyrerester..

Derudover er SH2-domæner blevet rapporteret i ikke-katalytiske domæner som crk, grb2 / sem5 og nck.

SH2-domæner er til stede i højere eukaryoter, og det er blevet foreslået, at de også forekommer i gær. Med hensyn til bakterier, i Escherichia coli et modul der minder om SH2-domæner er blevet rapporteret.

Src-proteinet er den første opdagede tyrosinkinase, som, når den er muteret, sandsynligvis er involveret i reguleringen af ​​kinaseaktivitet og også til fremme af interaktionerne af disse proteiner med andre komponenter i cellen.

Efter opdagelsen af ​​domænerne i scr-proteinet blev SH2-domænet identificeret i et stort antal højt varierede proteiner, herunder proteintyrosinkinaser og transkriptionsfaktorer.

struktur

Strukturen af ​​SH2-domænet er blevet afsløret ved anvendelse af teknikker såsom røntgendiffraktion, krystallografi og NMR (nuklear magnetisk resonans), idet der findes fælles mønstre i den sekundære struktur af de undersøgte SH2-domæner..

SH2-domænet har fem højt konserverede motiver. Et generisk domæne består af et center af β-ark med små tilstødende dele af antiparallelle β-ark, flankeret af to a-spiral.

Aminosyreresterne på den ene side af bladet og i N-terminale regionen αA er involveret i koordineringen af ​​bindingen af ​​peptiderne. Imidlertid er resten af ​​egenskaberne af proteinerne ret variabel blandt de studerede domæner.

I den terminale carbon-del findes en isoleucinrest i den tredje position og danner en hydrofob lomme på overfladen af ​​SH2-domænet.

Et vigtigt træk er eksistensen af ​​to regioner, hver med en bestemt funktion. Zonen placeret mellem den første a-helix og p-arket er phosphotyrosin-genkendelsesstedet.

Også regionen mellem p-arket og a-helixet af det terminale carbon danner en region, som er ansvarlig for interaktion med de terminale carbonrester af phosphotyrosin.

funktioner

Funktionen af ​​SH2-domænet er genkendelsen af ​​phosphoryleringstilstanden i aminosyretyrosinresterne. Dette fænomen er afgørende i transduktionen af ​​signaler, når et molekyle, der er lokaliseret på ydersiden af ​​cellen, genkendes af en receptor i membranen og behandles inde i cellen.

Signaltransduktion er en ekstremt vigtig begivenhed i regulering, hvor cellen reagerer på ændringer i det ekstracellulære miljø. Denne proces sker takket være transduktionen af ​​eksterne signaler indeholdt i visse molekylære budbringere gennem dens membran.

Tyrosinphosphorylering fører til sekventiel aktivering af protein-protein-interaktioner, hvilket resulterer i en ændring i genekspression eller ændret cellulær respons.

Proteiner, der indeholder SH2-domæner, er involveret i regulatoriske veje relateret til essentielle cellulære processer, såsom omlejring af cytoskelet, homeostase, immunresponser og udvikling.

evolution

Tilstedeværelsen af ​​SH2-domænet er blevet rapporteret i den primitive encellede organisme Monosiga brevicollis. Det menes, at dette domæne udviklede sig som en invariant signaleringsenhed med udseendet af tyrosinphosphorylering.

Det spekuleres, at den forfædrede disposition af domænet tjente til at lede kinaserne mod deres substrater. Med stigningen i kompleksitet i organismer erhvervede SH2-domæner således nye funktioner i løbet af evolutionen, såsom allosterisk regulering af det katalytiske domæne af kinaserne.

Kliniske konsekvenser

Lymfoproliferativ forbundet med X

Nogle muterede SH2-domæner er blevet identificeret som forårsagende sygdomme. Mutationer i SH2-domænet i SAP forårsager X-linket lymfoproliferativ sygdom, hvilket forårsager en høj forøgelse af følsomhed over for visse vira, og således opstår en ukontrolleret proliferation af B-celler.

Spredning genereres, fordi mutationen af ​​SH2-domænerne forårsager fejl i signalvejene mellem B og T-celler, hvilket fører til virale infektioner og ukontrolleret vækst af B-celler. Denne sygdom har en høj dødelighed.

Agammaglobulinæmi knyttet til X-kromosomet

Tilsvarende er mutationer i SH2-domænet af Bruton-proteinkinase ansvarlig for en tilstand, der hedder agammaglobulinæmi.

Denne tilstand er forbundet med X-kromosomet, er karakteriseret ved manglen på B-celler og et stærkt fald i immunoglobulinkoncentrationer.

Noonan syndrom

Endelig er mutationer i N-terminale regionen af ​​SH2-domænet i proteintyrosinphosphatase 2 årsagen til Noonans syndrom..

Denne patologi er primært kendetegnet ved hjertesygdom, kort statur på grund af nedsat væksthastighed og ansigts- og skelettabonnementer. Desuden kan tilstanden udvise mental og psykomotorisk retardation i en fjerdedel af de undersøgte tilfælde.

referencer

  1. Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). biokemi. Jeg vendte om.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domæner: modulatorer af nonreceptor tyrosinkinaseaktivitet. Nuværende udtalelse i strukturel biologi, 19(6), 643-649.
  3. Kurokkina, N. (Red.). (2015). Sh Domæner: Struktur, Mekanismer og applikationer. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Src-homologi-2-domæner: Struktur, mekanismer og lægemiddelopdagelse. Peptidvidenskab, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalproteiner. Nuværende mening i genetik og udvikling, 4(1), 25-30.