p53 (protein) struktur, funktioner, cellecyklus og sygdomme

p53 er et apoptosefremmende protein, der virker som en sensor af cellulær stress som reaktion på hyperproliferative signaler, DNA-beskadigelse, hypoxi, forkortelse af telomerer og andre.

Dens gen blev oprindeligt beskrevet som en onkogen relateret til forskellige typer kræft. Nu er det kendt, at det har evnen til at undertrykke tumorer, men at det også er vigtigt for celleoverlevelse, herunder kræftceller.

Det har evnen til at standse cellecyklussen, hvilket tillader cellen at justere og overleve patologisk skade, eller hvis uoprettelige skader kan udløse celle selvmord ved apoptose eller "ældning", der stopper celledeling.

P53-proteinet kan regulere en række cellulære processer positivt eller negativt, idet homeostasen opretholdes under standardbetingelser.

Katalogeret som en transkriptionsfaktor virker p53 ved at regulere transkriptionen af ​​genet, der koder for den cyclinafhængige kinase p21, der er ansvarlig for regulering af cellecyklusindgang.

Under normale forhold har cellerne et lavt niveau af p53, da dette, før det aktiveres, interagerer med MDM2-proteinet, som virker som ubiquitinligase, markerer det for nedbrydning i proteosomer.

Generelt frembringer spændingen forårsaget af DNA-skade en stigning i phosphoryleringen af ​​p53, hvilket reducerer bindingen af ​​MDM2-proteinet. Dette fører til en stigning i p53 koncentrationen, hvilket gør det muligt at virke som en transkriptionsfaktor.

P53 binder til DNA for at udøve sin funktion som en transkriptionsfaktor, hæmmer eller fremmer transkriptionen af ​​gener. Alle de DNA-steder, hvortil proteinet binder, er placeret i 5'-regionen af ​​konsensussekvenserne.

indeks

• 1 struktur
• 2 funktioner
• 3 cellecyklus
• 4 sygdomme
  • 4.1 Li-Fraumeni syndrom
• 5 referencer

struktur

Strukturen af ​​p53 proteinet kan opdeles i 3 regioner:

(1) En aminoterminal, som besidder regionen af ​​transkriptionel aktivering; den er placeret 4 af de 6 kendte phosphoryleringssteder til regulering af proteinet.

(2) En central region, der indeholder blokke af højt konserverede sekvenser, hvor de fleste af de onkogene mutationer er placeret.

Denne region er nødvendig for den specifikke binding af p53 til DNA-sekvenserne, og det er blevet observeret, at der i der også er bindingssteder for metalioner, som synes at opretholde proteinets konformationsarrangementer.

(3) En carboxylterminal, som indeholder oligomerisering og nukleare lokaliseringssekvenser; ved dette ekstreme er to andre phosphoryleringssteder placeret. Denne region er blevet beskrevet af forskere som den mest komplekse af p53.

Carboxylterminalen af ​​p53 indeholder en region, der negativt regulerer den specifikke bindingsevne af p53 til DNA.

Inden for p53 proteinet er der fem domæner, der er konserveret fra amfibierne til primaterne; en lokaliseret ved den aminoterminale ende og de andre fire inden for den centrale region.

funktioner

To mulige funktioner for p53-proteinet er blevet rapporteret; den første til fremme af celledifferentiering og den anden som et genetisk kontrolpunkt for arrestationen af ​​cellecyklussen som reaktion på den skade, der er forårsaget af DNA.

P53-proteinet inducerer i B-lymfocytter differentieringen af ​​tidlige stadier mod avancerede stadier, deltager i arrangementet af det store histokompatibilitetskompleks.

p53 findes i høje niveauer i de testulære seminøse tubuli, især i de celler i pacytenstadiet af meioser, på hvilket tidspunkt celle-transkription stopper.

I oocytter og tidlige embryoner af Xenopus Iaevis der er også høje koncentrationer af p53 proteinet, hvilket tyder på, at det kunne spille en afgørende rolle i den tidlige udvikling af embryoner.

Eksperimenter udført med genetisk modificerede mus, for hvilke p53-proteingenet blev slettet, indikerer, at dets ekspression ikke er essentiel for de tidlige faser af embryogenese, men det har en vigtig rolle i murin udvikling..

P53 aktiveres ved DNA-beskadigelse forårsaget af høj bestråling med UV-lys, ioniserende stråling, mitomycin C, etoposid, ved introduktion af restriktionsenzymerne DNA i cellekerner, og selv DNA-transfektion in situ.

Cellecyklus

Hvis DNA-beskadigelse ikke repareres før replikativ syntese eller mitose, kan mutagene læsioner udbredes. p53 spiller en grundlæggende rolle som en detektor af skade i genomet og værgen af ​​G1-fasen i cellecyklussen.

P53-proteinet styrer forløbet af cellecyklussen hovedsagelig gennem aktiveringen af ​​3 gener: AT, p53 og GADD45. Disse er en del af en signaltransduktionsvej, der forårsager cellecyklusarrest efter DNA-beskadigelse.

P53-proteinet stimulerer også transkription af genet p21, som binder til G1 / S-Cdk komplekser, E / CDK2, S-Cdk og cyclin D og inhiberer aktiviteterne, hvilket resulterer i hypophosphorylering af pRb (retinoblastomaproteinet ) og dermed arrestationen af ​​cellecyklussen.

P53 proteinet deltager i induktionen af ​​transkription af p21Waf1, hvilket resulterer i arrestationen af ​​cellecyklussen i G1. Det kan også bidrage til arrestationen af ​​cyklussen i G2 ved at fremkalde transkriptionen af ​​GADD45, p21, 14-3-3 og ved at undertrykke transkriptionen af ​​cyclin B.

De biokemiske veje involveret i arrestationen af ​​G2-fasen i cellecyklussen reguleres af CdC2, som har fire transkriptionelle mål: p53, GADD45, p21 og 14-3-3.

Indgangen til mitose reguleres også af p53, da dette protein negativt regulerer ekspressionen af ​​cyclin Bl-genet og Cdc2-genet. Foreningen af ​​begge er nødvendig for at komme ind i mitose, menes at dette sker for at sikre, at cellerne ikke undgår den oprindelige blokade.

En anden afhængig mekanisme er forbindelsen mellem p53 og p21-kerneantigen af ​​prolifererende celler (PCNA), idet dette de vigtigste komplementære DNA-polymerase subunit replikativ, som er nødvendig for syntesen og DNA-reparation.

sygdomme

P53 protein er blevet klassificeret som "vogter af genomet", "Death Star", "good cop, bad cop", "akrobat tumorigenese," blandt andre, da det spiller en vigtig rolle i både sygdomme og kræft.

Kræftceller ændres sædvanligvis, og deres overlevelse og proliferation afhænger af ændringer i de p53-kontrollerede veje.

De mest almindelige ændringer, der observeres i humane tumorer, findes i DNA-bindingsdomænet af p53, som afbryder dets evne til at fungere som en transkriptionsfaktor.

Molekylær og immunhistokemisk analyse af patienter med brystcancer har vist en afvigende akkumulering af p53-protein i cytoplasmaet af tumorceller væk fra deres normale placering (kerne), hvilket antyder nogle funktionelle / konformationel inaktivering protein.

Den unormale akkumulering af MD3 proteinregulator p53-proteinet observeres i de fleste tumorer, især sarkomer.

Det virale E6-protein udtrykt af HPV binder specifikt til p53-proteinet og inducerer dets nedbrydning.

For forskere forbliver p53-proteinet et paradigme, da de fleste punktmutationer fører til syntesen af ​​et stabilt, men "inaktivt" protein i kernen af ​​tumorceller.

Li-Fraumeni syndrom

Som nævnt spiller p53 proteinet en afgørende rolle i udviklingen af ​​flere typer kræft, og familier af patienter med Li-Fraumeni syndrom har en forudsætning for mange af dem.

Li-Fraumeni-syndromet blev først beskrevet i 1969. Det er en arvelig genetisk tilstand, hvis underliggende mekanisme har at gøre med forskellige kimline-mutationer i p53-genet, som til sidst producerer forskellige typer kræft hos mennesker..

Disse mutationer blev oprindeligt antaget at være ansvarlige for knogletumorer og bløde vævssarcomer såvel som præmenopausal brystcarcinom, hjernetumorer, neocortical carcinomer og leukæmier; alt hos patienter i forskellige aldre, fra unge til voksne.

På nuværende tidspunkt har mange undersøgelser vist, at disse mutationer også er årsagen til melanomer, mavesår og lungetumorer, pankreascarcinomer, blandt andre.

referencer

1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradoxen af ​​p53: Hvad, hvordan og hvorfor? Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 1-15.
2. Chen, J. (2016). Cellcyklus arrest og apoptotisk funktion af p53 i tumorinitiering og progression. Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 1-16.
3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 års p53 forskning (1. udgave). New York: Springer.
4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). Wild-type p53 er en cellecykluscheck-determinant efter bestråling. Natl. Acad. sci., 89(August), 7491-7495.
5. Levine, A.J., og Berger, S.L. (2017). Samspillet mellem epigenetiske ændringer og p53 proteinet i stamceller. Gener og udvikling, 31, 1195-1201.
6. Prives, C., & Hall, P. (1999). P53-banevejen. Journal of Patology, 187, 112-126.
7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53-tumor suppressor protein: møde review. Gener og udvikling, 7, 529-534.
8. Varley, J. M. (2003). Germline TP53 Mutations og Li-Fraumeni Syndrome. Human Mutation, 320, 313-320.
9. Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Beskyttelse mod tumorvækst ud over virkninger på cellecyklus og apoptose. Cancer Research, 75(23), 5001-5007.