Hvad er haploinsufficiens? (med eksempler)

den Haploinsufficiens er et genetisk fænomen, hvor et individ, der bærer en enkelt dominerende allel, udtrykker en abnorm fænotype, der ikke er karakteristisk for det træk. Det er derfor en undtagelse fra de klassiske relationer med dominans / recessiveness.

På en måde adskiller den sig fra ufuldstændig dominans, da den haploinsufficente ikke manifesterer egenskaben som mellemliggende mellem tegnets ekstremer. Haploinsufficiens skyldes ændret eller utilstrækkelig ekspression af produktet kodet af den ensomme funktionelle allel.

Det er så en allel betingelse, som kan påvirke både heterozygoter og hemizygoter hos diploide individer. Det er en medicinsk term at definere visse betingelser, næsten altid metaboliske, med et genetisk grundlag. Det er til en vis grad en ufuldstændig dominans med kliniske konsekvenser.

Alle mennesker er hemizygotiske for generne af køn kromosom parret. Mænd, fordi de bærer et enkelt X-kromosom, ud over et Y-kromosom, der ikke er homologt til den forrige.

Kvinder, fordi selvom de bærer to kopier af X-kromosomet, er kun en funktionel i hver celle i deres organisme. Den anden er inaktiveret ved genetisk silencing, og derfor generelt, genetisk inert.

Men mennesker er ikke haploinsufficient for alle bæres af X kromosom generne En anden måde at være hemizygot (ikke-seksuel) for en bestemt gen besidder en særlig allel i den specifikke locus på et kromosom, og en deletion deraf i det homologe par.

Haploinsufficiens er ikke en mutation. Imidlertid en mutation i genet af interesse påvirker den fænotypiske adfærd i en heterozygot haploinsuficiente som den eneste funktionelle allel af genet ikke er tilstrækkelig til at bestemme normalitet af bæreren. Haploinsufficiens er generelt pleiotropiske.

indeks

• 1 Haploinsufficiens i heterozygoter
• 2 Haploinsufficiens i hemizygoter
• 3 Årsager og virkninger
• 4 referencer

Haploinsufficiens i heterozygoter

Monogene egenskaber bestemmes ved ekspression af et enkelt gen. Disse er de typiske tilfælde af allelisk interaktion, som afhænger af individets genetiske konstitution, vil have en unik manifestation - næsten altid af alt eller ingenting.

Det vil sige de dominerende homozygoter (AA) og heterozygoterne (Aa) vil vise den vilde (eller "normale") fænotype, mens de recessive homozygoter (aa) vil vise den mutante fænotype. Det er det, vi kalder en dominerende allelisk interaktion.

Når dominans er ufuldstændig, er heterozygotegenskabet mellemprodukt som følge af en formindsket genetisk dosis. Ved haploinsufficente heterozygoter tillader en sådan mangelfuld dosis ikke på normal måde at udføre den funktion, som genets produkt skal opfylde.

Denne person vil vise fænotypen af ​​deres heterozygositet for dette gen som en sygdom. Mange autosomale dominerende sygdomme opfylder dette kriterium, men ikke alle.

Det vil sige, den dominerende homozygote vil være sund, men personer med nogen anden genetisk makeup vil ikke. I den dominerende homozygote vil normaliteten være individets helbred; i heterozygot vil manifestationen af ​​sygdommen være dominerende.

Denne tilsyneladende modsigelse er en konsekvens af simpelthen den skadelige (kliniske) virkning på individet af et gen, der ikke udtrykkes på passende niveauer.

Haploinsufficiens i hemizygoter

Situationen ændres (fra genotype synspunkt) i hemizygoterne, da vi taler om tilstedeværelsen af ​​en enkelt allel for genet. Det er som om det var en delvis haploid for den locus eller gruppe af loci.

Dette kan som nævnt ske i bærere af deletioner eller bærere af dimorfe sexkromosomer. Effekten af ​​den nedsatte dosis er imidlertid den samme.

Der kan dog være tilfælde lidt mere kompliceret. For eksempel synes sygdommen i Turners syndrom, der præsenterer kvinder med kun et X-kromosom (45, XO), at skyldes den hemizygotiske fænotypiske tilstand af X-kromosomet.

I stedet her er haploinsufficiensen på grund af tilstedeværelsen af ​​nogle få gener, som normalt opfører sig som pseudoautosomal. Et af disse gener er genet SHOX, der normalt undgår inaktivering ved at silke hos kvinder.

Det er også et af de få gener, der deles af X- og Y-kromosomerne. Det vil sige, at det normalt er et "diploid" gen hos både kvinder og mænd.

Tilstedeværelsen af ​​en mutantallel i dette gen hos heterozygote kvinder eller en deletion (fravær) heraf hos en kvinde vil være ansvarlig for haploinsufficiens af SHOX. Et af de kliniske manifestationer af den haploinsufficente tilstand for dette gen er kort statur.

Årsager og virkninger

For at opfylde deres fysiologiske roller skal et protein med enzymatisk aktivitet mindst nå en handlingstærskel, der opfylder behovene hos cellen eller organismen. Ellers vil det give anledning til en mangel.

Et simpelt eksempel på en mangelfuld metabolisk tærskel med dramatisk pleiotropiske konsekvenser er den af ​​haploinsufficiens af telomerase.

Uden den kombinerede virkning af ekspressionen af ​​de to alleler af genet, der koder for det, resulterer nedgangen i telomerase-niveauer i en ændring i kontrollen af ​​telomerlængden. Dette manifesterer sig som degenerative lidelser i det berørte individ.

Andre proteiner, der ikke er enzymer, kan give anledning til en mangel, fordi de for eksempel ikke er tilstrækkelige til at opfylde en strukturelle rolle i cellen.

Ribosomapatierne hos mennesker omfatter for eksempel en række lidelser, der hovedsageligt skyldes ændringer i ribosomernes biogenese eller ved haploinsuficiencia.

I sidstnævnte tilfælde fører et fald i de normale niveauer af tilgængelighed af ribosomal protein til en generel ændring i proteinsyntese. Den fænotypiske manifestation af denne markerede dysfunktion vil afhænge af den type væv eller celle, der er berørt.

I andre tilfælde er haploinsufficiens forårsaget af lave proteiner, der ikke kan bidrage til aktivering af andre. Denne forvrængning ved utilstrækkelig dosering kan derfor føre til en mangelfuld metabolisk tilstand, en strukturel mangel, som påvirker andre funktioner eller fraværet af ekspression af andre gener eller aktivitet af deres produkter..

Dette ville i høj grad forklare de pleiotropiske manifestationer i de kliniske syndromer, der er karakteristiske for haploinsufficienser.

Produktet af genet SHOX, På trods af komplikationerne afledt af deres bopæl i et komplekst kromosomalt par er det et godt eksempel på dette. Genet SHOX er et homeotisk gen, hvorfor dets mangel direkte påvirker individets normale morfologiske udvikling.

Andre haploinsufficienser kan stamme fra kromosomale omlejringer af bærerområdet af det berørte gen, som uden mutation eller deletion påvirker eller annullerer ekspressionsniveauerne af den modificerede allel.

referencer

1. Brown, T. A. (2002) Genomes, 2^nd Edition. Wiley-Liss. Oxford, U.K..
2. Cohen, J. L. (2017). GATA2-mangel og Epstein-Barr-virus sygdom. Grænser i immunologi, 22: 1869. doi: 10.3389 / fifu.2017.01869.
3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunktionelle telomerer og hæmatologiske lidelser. Differentiering, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
4. Mills, E. W., Green, R. (2017) Ribosomopathies: Der er styrke i tal. Videnskab, doi: 10.1126 / science.aan2755.
5. Wawrocka, A., Krawczynski, M.R. (2018). Genetik af aniridia - enkle ting bliver komplicerede. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.