Betamyloid oprindelse, struktur og toksicitet

Amyloid Beta (AB) eller amyloid beta peptid (ABP) er betegnelsen for peptiderne 39-43 aminosyre- og 4-6 kDa molekylvægt, som er produkter af metabolisme af amyloidprecursorprotein (APP) når de behandles af det amyloidogene vej.

Udtrykket amyloid (stivelsestype) refererer til aflejringerne af dette protein, der ligner stivelsesgranulatene, der ses for første gang i plantereservevæv. I øjeblikket er udtrykket forbundet med peptider og proteiner, der vedtager en bestemt morfologi af fibre i nervesystemet.

ABP svarer til det transmembrane C-terminale segment af APP-proteinet. Genet der koder for APP er placeret på kromosom 21 og undergår alternativ splejsning, der resulterer i flere isoformer af proteinet.

De forskellige varianter eller isoformer udtrykkes gennem organismen. Den overvejende cerebrale isoform er en, der mangler det inhiberende domæne af serinproteaser.

Små mængder PBL spiller en vigtig rolle i neuronal udvikling og i reguleringen af ​​kolinerg transmission, hvilket er essentielt i centralnervesystemet. Dens overflod afhænger af en balance mellem dens syntese og nedbrydning, som kontrolleres enzymatisk.

En vigtig del af den patofysiologiske sygdom markører medfødt og sene Alzheimer relaterer til ABP, især med dannelsen af ​​senile plaques på grund af overdreven aflejring i neurale celler, klumpe eller fibrillære tangles og synaptiske degeneration.

indeks

• 1 Oprindelse
• 2 struktur
• 3 toksicitet
• 4 referencer

kilde

PBL stammer fra den enzymatiske spaltning af APP-forstadieproteinet, som udtrykkes i høje niveauer i hjernen og metaboliseres hurtigt på en kompleks måde.

Dette protein tilhører familien af ​​transmembrane glycoproteiner af type 1 og dets funktion er at fungere som vesikulær tilsyneladende receptor for kinesin motor protein I. Det er også involveret i regulering synapserne, neuronal celle transport og udførsel af jernioner.

APP protein syntetiseres i det endoplasmatiske reticulum, glycosyleret og sendes til Golgi-komplekset til efterfølgende pakning i transport vesikler, der leveres til plasmamembranen.

Det har et enkelt transmembrane domæne, en lang N-terminal ende og en lille intracellulær C-terminal del. Den behandles enzymatisk på to forskellige måder: den ikke-amyloidogene vej og den amyloidogene vej.

I den ikke-amyloidogen vej protein APP spaltes af α- og y-sekretaser membran, skære en opløselig segment og transmembrane fragment, frigive C-terminalen er sandsynligvis nedbrydes i lysosomer portion. Siges at være ikke-amyloidogen da ingen af ​​de nedskæringer resulterer i fuldstændig ABP peptid.

Den amyloidogene vej omfatter derimod også den sekventielle virkning af β-sekretase BACE1 og y-sekretasekomplekset, som også er integrerede membranproteiner.

Spaltningen induceret af a-sekretase frigiver et proteinfragment kendt som sAPPa fra celleoverfladen, hvilket efterlader et segment på mindre end 100 aminosyrer fra den C-terminale ende indsat i membranen.

Denne membranaldel skæres af p-sekretasen, hvis produkt kan behandles flere gange af y-sekretasekomplekset, der har oprindelige fragmenter af forskellige længder (fra 43 til 51 aminosyrer).

De forskellige peptider har forskellige funktioner: nogle kan translokeres til kernen, der udøver en rolle genetisk regulering; andre synes at have deltagelse i kolesteroltransporten gennem membranen, mens andre deltager i dannelsen af ​​plaques eller agglomerater, der er giftige for neuronaktivitet.

struktur

Den primære aminosyresekvens af AB-peptidet blev opdaget i 1984, når man studerede komponenterne af amyloidplakkerne af patienter med Alzheimers sygdom.

Da y-sekretasekomplekset kan frembringe promiscuøse nedskæringer i segmenterne frigivet af p-sekretase, er der en mangfoldighed af ABP-molekyler. Da deres struktur ikke kan krystalliseres ved hjælp af fælles metoder, menes de at tilhøre klassen af ​​iboende ustrukturerede proteiner.

Modeller afledt fra undersøgelser under anvendelse af kernemagnetisk resonans (NMR) har konstateret, at mange af de AB peptider har en sekundær struktur af α-formen helix hvilket kan føre til mere kompakte former afhængig af miljø, hvor det er placeret.

Da omkring 25% af overfladen af ​​disse molekyler har en stærk hydrofobicitet, er det fælles semi-stabile spoler fører til p-foldede konformationer, som har en central rolle i staterne aggregation af sådanne peptider.

toksicitet

De neurotoksiske virkninger af disse proteiner er forbundet med både opløselige former og uopløselige aggregater. Oligomeriseringen forekommer intracellulært og større klynger er de vigtigste elementer i dannelsen af ​​senile plaques og neurofibrillære sammenfiltringer, som vigtige markører neuropatologi af Alzheimers sygdom.

Mutationer i APP-gener og i generne kodende secretase involveret i behandlingen, kan forårsage massive aflejringer af AB-peptid resulterer i forskellige amiloidopatías, herunder hollandsk amiloidopatía.

PBL's deltagelse i frigivelsen af ​​mediatorer af det inflammatoriske respons og frie radikaler, der har skadelige virkninger for centralnervesystemet ved at udløse celledødens kaskader, er blevet fremhævet. Det forårsager også neuronal overvækst, inducerer oxidativ stress og fremmer aktiveringen af ​​glialceller.

Nogle former for AB-peptid resulterer i dannelsen af ​​salpetersyre og overdreven calciumioninflux i celler for at øge ekspression af ryanodin receptorer i neuroner, som til sidst ender med celledød.

Dens akkumulering i cerebral blodkar er kendt som cerebroamyloid angiopati og er karakteriseret ved at forårsage vasokonstriktion og tab af vaskulær tone.

I høje koncentrationer svækker akkumuleringen af ​​ABP foruden dets neurotoksicitet blodstrømmen i hjernestrukturen og fremmer neuronal fejlfunktion.

Da ABP-precursor protein kodet på kromosom 21, patienter med Downs syndrom (trisomi har denne kromosom), hvis de bliver gamle, er mere tilbøjelige til at lide AB peptid sygdomme.

referencer

1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Strukturelle forskelle mellem amyloid beta-oligomerer. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidativ stress og amyloid beta peptidet i Alzheimers sygdom. Redox Biology, 14, 450-464.
3. Chen, G. F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H.E. (2017). Amyloid beta: Struktur, biologi og strukturbaseret terapeutisk udvikling. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., og Mayor, F. (1993). Den cellulære patologi associeret med B-amyloidaflejringer hos ikke-dementerede alderen. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE og amyloid-beta-peptid neurotoksicitet i Alzheimers sygdom. Nature, 382, ​​685-691.
6. Hamley, I. W. (2012). Amyloid-beta-peptidet: En kemikerperspektivrolle i Alzheimers og Fibrillisering. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimers sygdom: Amyloid Cascade Hypothesis. Science, 256 (5054), 184-185.
8. Menéndez, S., Padrón, N., & Libre, J. (2002). Amyloid Beta Peptid, TAU Protein og Alzheimers sygdom. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M. & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: En afgørende faktor i Alzheimers sygdom. Medicinske principper og praksis, 24 (1), 1-10.
10. Selkoe, D.J. (2001). Rensning af hjernens amyloide spindelvæv. Neuron, 32, 177-180.
11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Funktion af beta-amyloid i kolesteroltransport: Et føre til neurotoksicitet. FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.