Sphingolipider egenskaber, funktioner, grupper, syntese og metabolisme

den sphingolipider De repræsenterer en af ​​de tre store familier af lipider, der er til stede i biologiske membraner. Ligesom glycerophospholipider og steroler er de amfipatiske molekyler med en hydrofil polar region og et hydrofobt apolært område..

De blev først beskrevet i 1884 af Johann W. L. Thudichum, der beskrev tre sphingolipider (sphingomyelin, cerebrosider og cerebrosulfatida), der tilhører tre forskellige klasser er kendte: fosfoesfingolípidos, glycosphingolipider neutral og sur.

Modsætning glycerophospholipider er sphingolipider ikke bygget på et molekyle af glycerol-3-phosphat som vigtigste skelet, men er forbindelser afledt fra sphingosin, en aminoalkohol med en lang carbonhydridkæde bundet ved en amidbinding.

Hvad angår kompleksitet og mangfoldighed er mindst 5 forskellige typer af baser kendt for sphingolipider i pattedyr. Disse baser kan kombineres med mere end 20 typer forskellige fedtsyrer, med variable længder og mætningsgrader, udover de mange variationer i de polære grupper, der kan gives.

Biologiske membraner har omkring 20% ​​sphingolipider. Disse har varierede og vigtige funktioner i celler, fra struktur til signaltransduktion og kontrol af forskellige cellulære kommunikationsprocesser.

Fordelingen af ​​disse molekyler varierer afhængigt af funktionen af ​​organellet hvor de er, men sædvanligvis koncentrationen af ​​sphingolipid er meget højere i den ydre monolag af plasmamembranen i forhold til det indre monolag og andre delområder.

Hos mennesker er der mindst 60 arter af sphingolipider. Mange af dem er vigtige komponenter i nervecellemembraner, mens andre spiller vigtige strukturelle roller eller deltager i signaltransduktion, genkendelse, celledifferentiering, patogenese, programmeret celledød, blandt andre..

indeks

• 1 struktur
• 2 karakteristika
• 3 funktioner
  • 3.1 -Strukturelle funktioner
  • 3.2 - Signalfunktioner
  • 3,3 -As receptorer i membranen
• 4 grupper af sphingolipider
  • 4.1 Sphingomyeliner
  • 4.2 Neutrale glycolipider eller glycosphingolipider (ingen belastning)
  • 4.3 Gangliosider eller sure glycosphingolipider
• 5 Syntese
  • 5.1 Syntese af ceramidskeletet
  • 5.2 Dannelse af specifikke sphingolipider
• 6 Metabolisme
  • 6.1 Forordning
• 7 referencer

EStructura

Alle sphingolipider er afledt af en L-serin, som kondenseres med en langkædede fedtsyre til dannelse af sphingoidbasen, også kendt som den langkædede base (LCB)..

De mest almindelige baser er sphinganin og sphingosin, som kun adskiller sig fra hinanden i nærvær af en trans-dobbeltbinding mellem carbonerne 4 og 5 i fedtsyren af ​​sfingosin.

Carbonerne 1, 2 og 3 af sfingosin er strukturelt analoge med glycerolcarbonerne af glycerophospholipider. Når en fedtsyre er bundet til carbon 2 af sfingosin ved amidbindinger, fremstilles et ceramid, hvilket er et molekyle, der meget ligner diacylglycerol og repræsenterer den enkleste sfingolipid..

De langkædede fedtsyrer, der udgør de hydrofobe områder af disse lipider, kan være meget forskellige. Længderne varierer fra 14 til 22 carbonatomer, der kan have forskellige grad af mætning, normalt mellem carbon 4 og 5.

I position 4 eller 6 kan de have hydroxylgrupper og dobbeltbindinger i andre stillinger eller endda grene som methylgrupper.

funktioner

Kæderne af fedtsyrer forbundet med amidbindinger til ceramider er almindeligt mættede og har tendens til at være længere end dem, der findes i glycerophospholipider, hvilket synes at være afgørende for disse biologiske aktivitet..

Et særpræg ved sfingolipidskeletet er, at det kan have en positiv nettoladning ved neutral pH, sjældent blandt lipidmolekyler.

Imidlertid pKa aminogruppen er lav sammenlignet med en simpel amin, mellem 7 og 8, så en del af molekylet er uladet ved fysiologisk pH, hvilket kunne forklare den "frie" bevægelighed af disse mellem dobbeltlag.

Den traditionelle klassificering af sphingolipider stammer fra de mange modifikationer, som ceramidmolekylet kan gennemgå, især med hensyn til substitutionerne af polarhovedgrupperne.

funktioner

Sphingolipider er vigtige hos dyr, planter og svampe, såvel som i nogle prokaryote organismer og vira.

-Strukturelle funktioner

Sphingolipider modulerer de fysiske egenskaber af membraner, herunder deres fluiditet, tykkelse og krumning. Modulering af disse egenskaber giver dem også direkte indflydelse på den rumlige organisering af membranproteiner.

I lipid "flåder"

I de biologiske membraner kan detekteres dynamiske domæner med mindre fluiditet dannet af molekyler af kolesterol og sphingolipider kaldet lipidflåder.

Disse strukturer forekommer naturligt og er nært beslægtet med integrerede proteiner, celleoverfladereceptorer og signalproteiner, transporters og andre proteiner med glycosylphosphatidylinositol (GPI) ankre..

-Signalfunktioner

De har funktioner som signalmolekyler, der fungerer som andre budbringere eller som udskillede ligander for celleoverfladereceptorer.

Som sekundære budbringere kan deltage i reguleringen af ​​calciumhomeostase, cellevækst, tumorigenese og undertrykkelse af apoptose. Derudover afhænger aktiviteten af ​​mange integrerede og perifere membranproteiner af deres association med sphingolipider.

Mange intercellulære og celleinteraktioner med deres miljø afhænger af eksponeringen af ​​de forskellige polære grupper af sphingolipider til ydersiden af ​​plasmamembranen.

Bindingen af ​​glycosphingolipider og lektiner er afgørende for associationen af ​​myelin med axoner, vedhæftningen af ​​neutrofiler til endotelet osv..

Byprodukter af dit stofskifte

De vigtigste signalerende sphingolipider er langkædede baser eller sfingosiner og ceramider samt deres phosphorylerede derivater, såsom sfingosin 1-phosphat..

Metaboliske produkter af mange sphingolipider aktivere eller inhibere multiple downstream targets (proteinkinaser, phosphataser og andre phosphoproteiner), som styrer så komplekse som cellulære adfærd vækst, differentiering og apoptose.

-Som receptorer i membranen

Nogle patogener bruger glycosphingolipider som receptorer til at formidle deres indtræden i værtsceller eller til at levere virulensfaktorer til dem.

Det har vist sig, at sphingolipider deltager i flere cellulære hændelser såsom sekretion, endocytose, kemotaxis, neurotransmission, angiogenese og inflammation.

De er også involveret i membranhandel, hvorfor de påvirker internaliseringen af ​​receptorer, ordening, bevægelse og fusion af de sekretoriske vesikler som reaktion på forskellige stimuli..

Sfingolipidgrupper

Der er tre underklasser af sphingolipider, alle afledt af ceramid, og som afviger fra hinanden af ​​polære grupper, nemlig: sfingomyeliner, glycolipider og gangliosider.

sphingomyelin

Disse indeholder phosphocholin eller phosphoethanolamin som en polar hovedgruppe, så de klassificeres som phospholipider sammen med glycerophospholipider. De ligner naturligvis fosfatidylcholiner i tredimensionel struktur og i generelle egenskaber, da de ikke har noget på deres polare hoveder.

De er til stede i plasmamembraner af dyreceller og er særligt rigelige i myelin, en kappe, der omgiver og isolerer axons af nogle neuroner.

Glucolipider eller neutrale glycosphingolipider (ingen belastning)

De findes primært på den ydre overflade af plasmamembranen og har et eller flere sukkerarter som en polarhovedgruppe, der er direkte bundet til hydroxylet af carbon 1 i ceramiddelen. De besidder ikke phosphatgrupper. Da de ved pH 7 har ingen ladning, kaldes de neutrale glycolipider.

Cerebrosiderne har et enkelt molekyle sukker fastgjort til ceramid. De, der indeholder galactose, findes i plasmamembraner af ikke-nervøse vævsceller. Globosider er glycosphingolipider med to eller flere sukkerarter, sædvanligvis D-glucose, D-galactose eller N-acetyl-D-galactosamin.

Gangliosider eller sure glycosphingolipider

Disse er de mest komplekse sphingolipider. De besidder oligosaccharider som en polarhovedgruppe og en eller flere terminale N-acetylmuraminsyrerester, også kaldet sialinsyre. Sialinsyre giver gangliosider med en negativ ladning ved pH 7, hvilket adskiller dem fra neutrale glycosphingolipider..

Nomenklaturen for denne klasse af sphingolipider afhænger af mængden af ​​sialinsyrerester, der er til stede i oligosacchariddelen af ​​polarhovedet.

syntese

Det langkædede basismolekyle eller sfingosin syntetiseres i det endoplasmatiske retikulum (ER), og tilsætningen af ​​den polære gruppe til hovedet af disse lipider forekommer senere i Golgi-komplekset. I pattedyr kan der også forekomme nogle synteser af sphingolipider i mitokondrier.

Efter at have afsluttet deres syntese i Golgi-komplekset, transporteres sphingolipiderne til andre cellulære rum gennem mekanismer medieret af vesikler.

Biosyntesen af ​​sphingolipider består af tre vigtigste begivenheder: syntese af langkædede baser, biosyntese af ceramider ved binding en fedtsyre via en amidbinding, og til sidst dannelsen af ​​komplekse sphingolipider ved union af polære grupper ved carbon 1 af sphingoidbasen.

Ud over de novo-syntese kan sphingolipider også dannes ved udskiftning eller genbrug af langkædede baser og ceramider, som kan fodre sphingolipidpuljen.

Syntese af ceramidskeletet

Biosyntesen af ​​ceramid, sfingolipidskeletet begynder med decarboxylativ kondensation af et molekyle af palmitoyl-CoA og et L-serin. Reaktionen katalyseres af en heterodimere serinpalmitoyltransferase (SPT), afhængig af pyridoxalphosphat, og produktet er 3-keto-dihydrophingosin.

Dette enzym hæmmes af β-halo-L-alaniner og L-cycloseriner. I gær er den kodet af to gener, mens i pattedyr er der tre gener til dette enzym. Det aktive sted er placeret på den cytoplasmatiske side af det endoplasmatiske retikulum.

Dette første enzyms rolle er bevaret i alle de undersøgte organismer. Der er dog nogle forskelle mellem taxa, der har at gøre med enzymets subcellulære placering: bakterier er cytoplasmatiske, gær, planter og dyr er i det endoplasmatiske retikulum.

3-ketoesphinganin reduceres efterfølgende ved NADPH-afhængig 3-ketoesphinganinreduktase til dannelse af sphinganin. Dihydroceramidsyntase (sphinganin-N-acyltransferase) acetylerer derefter sphinganin til dannelse af dihydroceramid. Ceramidet dannes derefter ved dihydroceramid desaturasen / reduktasen, som indsætter en dobbelttransbinding i position 4-5.

I pattedyr er der talrige isoformer af ceramidsyntaser, som hver forbinder en specifik kæde af fedtsyrer med langkædede baser. Derfor giver ceramidsyntaser og andre enzymer, elongaser, den vigtigste kilde til mangfoldighed af fedtsyrer i sphingolipider.

Dannelse af specifikke sphingolipider

Sphingomyelin syntetiseres ved overførsel af en phosphocholin fra phosphatidylcholin til ceramid, der frigiver diacylglycerol. Reaktionen binder signalveje af sphingolipider og glycerophospholipider.

Ceramidphosphoethanolamin syntetiseres fra phosphatidylethanolamin og ceramid i en reaktion analog med den af ​​sfingomyelinsyntese, og en gang dannet kan methyleres til sphingomyelin. Inositolphosphat-ceramider dannes ved transesterificering fra phosphatidylinositol.

Glycosphingolipiderne modificeres hovedsageligt i Golgi-komplekset, hvor specifikke glycosyltransferaseenzymer deltager i tilsætningen af ​​oligosaccharidkæderne i den hydrofile region af ceramidskeletet.

stofskifte

Sphingolipid nedbrydning udføres af enzymerne glucohydrolaser og sphingomyelinaser, som er ansvarlige for at fjerne modifikationerne af de polære grupper. På den anden side regenererer ceramidaser langkædede baser fra ceramider.

Gangliosiderne nedbrydes ved hjælp af et sæt lysosomale enzymer, der katalyserer trin-for-trin eliminering af sukkerenhederne, hvilket til sidst producerer en ceramid.

En anden nedbrydningsvej består af internalisering af sphingolipider i endocytiske vesikler, der sendes tilbage til plasmamembranen eller transporteres til lysosomerne, hvor de nedbrydes af specifikke syrehydrolaser.

Ikke alle langkædede baser genanvendes, det endoplasmatiske retícuo har en rute til terminal nedbrydning af disse. Denne mekanisme for nedbrydning involverer phosphorylering stedet acylering af LCBs, hvilket fører til signaleringsmolekyler, der kan være opløselige substrater for enzymer, der skærer lyaser LCBs-phosphat for at danne aciloaldehídos og phosphoethanolamin.

regulering

Metabolismen af ​​disse lipider reguleres på flere niveauer, en af ​​dem er de enzymer, der er ansvarlige for syntesen, dens posttranslationelle modifikationer og de allosteriske mekanismer i disse.

Nogle reguleringsmekanismer er cellespecifikke, enten for at styre det øjeblik, den cellulære udvikling, hvor de er produceret eller som svar på specifikke signaler.

referencer

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktive sphingolipider: Metabolisme og funktion. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, D. K. (2013). Sphingolipid Homeostase i Endoplasmisk Retikulum og Beyond. Cold Spring Harbor Perspectives i Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, A. H., & Hannun, Y. A. (2004). Det komplekse liv af enkle sphingolipider. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, P.J., Dunn, T., & Campopiano, D.J. (2018). Sphingolipid biosyntese hos mennesker og mikrober. Natural Product Reports, 35 (9), 921-954.
5. Lahiri, S. & Futerman, A.H. (2007). Metabolisme og funktion af sphingolipider og glycosphingolipider. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270-2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5th ed.). Freeman, W. H. & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membranstrukturbiologi: med biokemiske og biofysiske fundamenter. Cambridge University Press. Hentet fra www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, A. H. (2011). Sphingolipid og glycosphingolipid metaboliske veje i æra med sphingolipidomics. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2009). Lehninger principper for biokemi. Omega udgaver (5. udgave).
10. Vance, J.E., & Vance, D.E. (2008). Biokemi af lipider, lipoproteiner og membraner. I New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4. udgave). Elsevier.