Quinolones Mekanisme for handling og klassificering

den quinoloner er en gruppe af syntetiske farmakologiske midler med bakteriostatisk og baktericid virkning, der i vid udstrækning anvendes til behandling af infektioner, både i human og veterinærmedicin. Det er et stof, der er fuldstændigt syntetiseret i laboratoriet.

Denne forskel af klassiske antibiotika, såsom penicillin, hvor hele molekyle (penicillin) eller meget af det (halvsyntetiske penicilliner) fremstilles ved et levende væsen (i tilfælde af penicillin, en svamp). Quinoloner har været i brug siden 60'erne af det 20. århundrede og har udviklet sig i løbet af årtierne.

Inden for rammerne af denne udvikling er der blevet introduceret ændringer i sin molekylære struktur, forøget dens effektivitet, forøgelse af dens styrke og udvidelse af dets spektrum af handling.

Quinolones er blevet opdelt i flere "generationer", hver af dem differentieret fra den foregående ved subtile ændringer i dens struktur, men med stor indflydelse i dets kliniske anvendelser..

indeks

• 1 Handlingsmekanisme 
  • 1.1 Inhibering af topoisomerase II 
  • 1.2 Inhibering af topoisomerase IV 
• 2 Klassificering af quinoloner
  • 2.1 Første generationens quinoloner
  • 2.2 2. generationens quinoloner 
  • 2.3 Tredje generationens quinoloner 
  • 2.4 Fjerde generationens quinoloner 
• 3 referencer

Handlingsmekanisme

Quinolonerne udøver deres bakteriedræbende virkning ved at interferere med duplikationen af ​​DNA i bakterieceller.

For at bakterier skal være levedygtig, er en konstant dobbeltarbejde af DNA nødvendigt for at tillade bakteriel replikation. Ligeledes er det vigtigt, at DNA-strengene adskilles næsten konstant for at tillade transkription af RNA og derfor syntesen af ​​forskellige forbindelser, der er essentielle for bakteriens liv..

I modsætning til de eukaryote celler fra højere organismer, hvor DNA udvikles sjældnere, er det i bakterieceller en proces der sker konstant; derfor er det muligt at eliminere celle levedygtighed ved at blande sig i de mekanismer, der regulerer processen.

For at opnå dette interagerer quinoloner med to grundlæggende enzymer i DNA-replikation: topoisomerase II og topoisomerase IV.

Inhibering af topoisomerase II 

Under processen med DNA-replikation rulles dets dobbelt-helixstruktur ud af segmenter. Dette skaber, at der ud over det område, hvor molekylet adskilles, dannes "supercoils".

Den normale virkning af topoisomerase II er "cut" begge DNA-strenge ved det punkt, hvor positive supercoiling former, indførelse turn DNA-segmenter negativ supercoiling for at lindre stress på det molekylære kæde og bidrage til at bevare sin topologi normal.

På det punkt, hvor strengene med negative sving indføres, virker ligase, som er i stand til at forbinde begge ender af snitkæden ved hjælp af en ATP-afhængig mekanisme..

Det er netop i denne del af processen, at quinolonerne udøver deres virkningsmekanisme. Quinolonen er indskudt mellem DNA og ligase domæne af topoisomerase II, etablere forbindelser med både molekylære strukturer, der bogstaveligt "låser" forhindrer enzymet at slutte DNA.

Fragmentering af DNA-strengen

Ved at gøre dette, DNA-strengen, som bør være kontinuerlig, således at cellen er viable- begynder at bryde, hvilket gør det umuligt cellereplikation, DNA-transkription og syntese af forbindelser af cellen, hvilket i sidste ende fører til dets lysis (destruktion).

Bindingen til topoisomerase II er den vigtigste virkningsmekanisme for quinoloner mod gram-negative bakterier.

Imidlertid har indførelsen af ​​kemiske modifikationer ved de seneste generationer af dette stof muliggjort udviklingen af ​​molekyler med aktivitet mod grampositive bakterier, selv i disse tilfælde virkningsmekanismen er baseret på hæmning af topoisomerase IV. 

Inhibering af topoisomerase IV 

Som topoisomerase II er topoisomerase IV i stand til at adskille og skære DNA's dobbelte helix, men i dette tilfælde indføres ingen segmenter med negativ krølle..

Topoisomerase IV er afgørende i negative bakterier for cellereplikation, eftersom DNA fra "bakterier datter" forbliver fastgjort til "mor bakterier", funktionen af ​​topoisomerase IV adskille de to strenge på det nøjagtige punkt at tillade at begge celler (stamfader og datter) har to præcis lige kopier af DNA.

På den anden side hjælper topoisomerase IV også med at eliminere superrullerne frembragt ved adskillelsen af ​​DNA-strengene, men uden at introducere tråde med negative sving..

Ved at interferere med virkningen af ​​dette enzym ikke kun quinoloner inhiberer bakteriel replikation, men føre til døden af ​​bakterien, hvori en lang streng af DNA-funktionelle akkumuleres, idet det er umuligt at opfylde sine livsprocesser.

Dette er især nyttigt mod gram-positive bakterier; der er derfor gjort et intensivt arbejde for at udvikle et molekyle, der er i stand til at forstyrre virkningen af ​​dette enzym, noget der blev opnået i tredje og fjerde generationens quinoloner.

Klassificering af quinoloner

Quinolonerne er opdelt i to store grupper: de ikke-fluorerede quinoloner og fluorquinoloner.

Den første gruppe er også kendt som første generationens quinoloner og har en kemisk struktur relateret til nalidixinsyre, det er klassens type molekyle. Af alle kinoloner er disse de, der har det mest begrænsede spektrum af handling. I øjeblikket er de sjældent foreskrevet.

I den anden gruppe er alle quinoloner, der har et fluoratom i position 6 eller 7 i quinolinringen. Ifølge deres udvikling klassificeres de som quinoloner i anden, tredje og fjerde generation.

Anden generationens quinoloner har et bredere spektrum end første generationens quinoloner, men er stadig begrænset til gram-negative bakterier. 

Fra sin side blev de tredje og fjerde generationens quinoloner designet til at have en effekt også på gram-positive bakterier, for hvilke de har et bredere spektrum end deres forgængere.

Nedenfor er en liste over de quinoloner, der tilhører hver af grupperne. I første række af listen er antibiotikatypen af ​​hver klasse, det vil sige den mest kendte, brugt og foreskrevet. I de øvrige stillinger er de mindre kendte molekyler i gruppen navngivet.

Første generationens quinoloner

- Nalidixinsyre.

- Oxolinsyre.

- Pipemidsyre.

- cinoxacin.

Første generationens quinoloner anvendes kun som urin-antiseptika, da deres serumkoncentrationer ikke når bakteriedræbende niveauer; Derfor spiller de en vigtig rolle i forebyggelsen af ​​urininfektioner, især når de skal udføre instrumenteringsprocedurer på samme.

Anden generations quinoloner 

- Ciprofloxacin (måske den mest anvendte quinolon, især ved behandling af urinvejsinfektioner).

- ofloxacin.

Ciprofloxacin og oflaxin er de to vigtigste repræsentanter for anden generationens quinoloner med en baktericid virkning både i urinvejen og i den systemiske indstilling.

De er også en del af denne gruppe lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin og rufloxacinaaunque, men anvendes mindre hyppigt, fordi deres indsats primært er begrænset til urinvejene.

Ud over aktiviteten mod gram-negative bakterier har andengenerations-quinolonerne også en virkning mod nogle Enterobacteriaceae, Staphylococci og i en vis grad mod Pseudomonas aeruginosa.

Tredje generationens quinoloner 

- Levofloxacin (kendt for at være blandt de første kinoloner med virkning mod streptokokker og formelt indikeret ved respiratoriske infektioner).

- balofloxacin.

- temafloxacin.

- Paxufloxacina.

I denne gruppe af antibiotika blev aktiviteten mod gram-positiv givet, idet den lidt offerede aktiviteten mod gram-negativ.

Fjerde generation quinolones 

Den antibiotiske type af denne gruppe er moxifloxacin, som er designet med henblik på at kombinere i et enkelt lægemiddel klassisk aktivitet mod gram-negative fluorquinolon første og anden generation aktivitet mod grampositive tredje generation.

Gatifloxacin, clinafloxacin og prulifloxacin blev udviklet sammen med moxifloxacin; alle disse er bredspektrede antibiotika med systemisk aktivitet mod gramnegative, gram positive (streptokokker, stafylokokker), atypiske bakterier (klamydia, mycoplasma) og endda s. aeruginosa.

referencer

1. Hooper, D.C. (1995). Quinolon virkningsmåde. Narkotika, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T.D. & Brighty, K. E. (1996). Fluoroquinolon antibakterielle midler: SAR, virkningsmekanisme, resistens og kliniske aspekter. Medicinsk undersøgelser, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Virkningsmekanisme af quinoloner mod Escherichia coli DNA gyrase. Antimikrobielle midler og kemoterapi, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R., og Lilley, S. H. (2000). Ny klassifikation og opdatering af quinolon antibiotika. Amerikansk familielæge, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Klassificering og struktur-aktivitetsforhold for fluorquinoloner. Narkotika, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Quinolones: fortid, nutid og fremtid. Kliniske smitsomme sygdomme, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J. C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Antibakterielt spektrum af en roman des-fluor (6) quinolon, BMS-284756. Antimikrobielle Agenter og Kemoterapi, 44 (12), 3351-3356.