Canavan sygdom Symptomer, årsager, behandlinger



den Canavan sygdom det er en sjælden genetisk sygdom, der opstår, fordi nerveceller i hjernen er beskadiget og ikke er i stand til at kommunikere med hinanden.

Denne sygdom er til stede i ethvert samfund og etnicitet, selv om det er langt mere udbredt i Ashkenazi jødiske befolkning (bosatte sig i det østlige Centraleuropa) og deres efterkommere, der ramte en i 6.400-13.00 mennesker. Den globale forekomst er ukendt.

Karakteristik af Canavans sygdom

Denne sygdom er inden for gruppen af ​​leukodystrofer. Denne kategori omfatter alle genetiske lidelser, hvor myelinkappen, som omgiver axonerne af neuroner, er beskadiget, og derfor er der ingen god kommunikation mellem neuroner.

Den mest almindelige og samtidig mest alvorlige form af denne sygdom er neonatal eller infantil. Denne form for canavan sygdom påvirker nyfødte børn eller i deres første år af livet.

Børn, der lider af denne sygdom, har ingen problemer i løbet af de første måneder af livet, men de begynder at blomstre mellem 3 og 5 måneder.

Hovedsymptomerne skyldes underskuddet i udviklingen, hvor børnene har motorproblemer, der forhindrer dem i at dreje rundt, dreje deres hoveder eller sidde uden støtte.

Andre almindelige symptomer er muskel svaghed (hypotoni), unormal udvikling af hovedet (makrocephaly) og irritabilitet. I mindre grad kan de også have problemer med at spise, anfald og søvnproblemer.

En anden mindre almindelig form er Canavans sygdom, der er opstået i mellembarnet eller i ungdommen. Børn og unge med denne sygdom har problemer med sprogudvikling og motoriske færdigheder, men disse problemer er ofte så milde, at de ikke identificeres som symptomer på Canavan sygdom..

Forventet levetid for mennesker, der har canavan sygdom er meget heterogen, varierende signifikant i henhold til sygdommens begyndelse.

Børn, der lider af nyfødte eller spædbarnsformer, lever normalt kun få år, selvom nogle når adolescent og meget få indtil voksenalderen. Mens de, der lider ungdomsformen, har en normal forventet levetid.

symptomer

Som allerede nævnt er der to vel differentierede former for canavan sygdom: nyfødt eller barndoms opstart og begyndelse i middelalderen eller ungdomsårene.

Neonatal eller spædbarnstart

Symptomerne på canavans sygdom ved nyfødt eller spædbarnsødelæggelse er meget alvorlige og ses normalt ikke før 3-50 måneder og omfatter makrocephali, tab af motorisk kontrol af hovedet og underskud i udvikling. Udviklingsunderskud bliver mere tydelige, da barnet vokser.

De mest alvorlige symptomer er dem, der er relateret til motoriske problemer, da børn ikke kan sidde eller stå op uden støtte, gå eller snakke. Når de bliver ældre, kan hypotoni føre til spasticitet.

Selvom de har alle disse motoriske problemer, kan de lære at interagere socialt, smil, pege på objekter ...

Nogle børn lider også af optisk atrofi, hvilket medfører visuelle problemer, selv om de stadig kan identificere objekter visuelt.

Når symptomerne vokser, bliver de værre og forårsager problemer med at sove, anfald og problemer med at fodre. Barnet bliver helt afhængigt og har brug for hjælp til at udføre enhver opgave.

Disse barns forventede levetid er ret kort, de fleste dør om et par år, selvom nogle lever indtil ungdomsårene eller voksenalderen.

Gennemsnitlig barndom eller ungdomsår

Canavans sygdom med udbrud i mellembarnet eller ungdommen er mildere end den forrige. Symptomer omfatter nogle vanskeligheder i verbal og motorisk udvikling.

Selvom normalt de er så milde, at ikke identificeret som symptomer på Canavan sygdom, så denne sygdom er normalt diagnosticeres efter en analyse af urin, da en af ​​markørerne er den høje koncentration af asparaginsyre-N-acetyl (NAA , for dens akronym på engelsk) i urinen.

årsager

Denne sygdom er forårsaget af en mutation i et gen, der hedder ASPA. Dette gen er kontrollen af ​​enzymet aspartoacylase, som er ansvarlig for nedbrydning af NAA's molekyler.

Mutationen af ​​ASPA genet forårsager aspartoacylase at reducere dets effektivitet, så det vil ikke nedbryde nok NAA-molekyler, og der vil være en høj koncentration af dette stof. Jo hurtigere denne mutation opstår, de værre virkninger den har.

Selvom ikke kendt drift af molekylerne i NAA, synes det, som er involveret i transporten af ​​vandmolekyler gennem neuroner og for meget af dette stof forhindrer nye myelin dannes og ødelægges den eksisterende. Dette medfører, at forbindelserne mellem neuronerne ikke fungerer korrekt, og hjernen er ude af stand til at udvikle sig normalt.

Derudover kan denne sygdom arves på en autosomal recessiv måde. Så hvis hvert medlem af parret er en bærer af ASPA-patogenes patogene variant, og de beslutter at have et barn, vil de sandsynligvis:

  • Barnet præsenterer sygdommen i 25% af tilfældene.
  • Barnet er en transportør i 50% af tilfældene, men har ikke problemer.
  • Sønnen er ikke engang en transportør med 25%.

Det er meget vigtigt, at de personer, der tilhører befolkningen i fare, i dette tilfælde af askenasi-jødernes afkom, har en genetisk analyse for at kontrollere, om de er bærere af ASPA-genet, før de har et barn.

behandling

Behandlingen afhænger af sygdommens form og de symptomer, som hver enkelt person præsenterer.

Behandling for nyfødt eller infantil Canavan sygdom

I øjeblikket er der ingen kur mod canavan sygdom, så de tilgængelige terapier fokuserer på at forbedre patientens livskvalitet ved at give støtte, nærende og hydrering og forebyggelse og behandling af infektioner.

Det anbefales, at børn får en fysioterapibehandling for at forbedre deres kropsholdning og deres motoriske færdigheder, for at undgå og behandle kontrakturer og muskelproblemer, såsom decubitusår. De kan også deltage i terapeutiske og uddannelsesmæssige programmer for at forbedre deres kommunikationsevner.

Behandling med medicin inkluderer antiepileptika (AED), hvis barnet lider af anfald, acetazolamid (handelsnavn Diamox)®) for at reducere intrakranielt tryk og injektioner af botulinumtoksin (Botox)®) til behandling af spasticitet, hvis den er til stede.

Det er nødvendigt at følge op hver sjette måned for at kontrollere barnets tilstand og hvordan hans udvikling går.

Behandling af canavans sygdom i mellem barndommen eller ungdommen

Personer, der lider af denne sygdomsform, oplever meget mildere symptomer, så de behøver normalt kun terapier til at forbedre deres sproglige eller særlige uddannelsesprogrammer. De har ikke brug for medicin.

Årlig overvågning af barnets tilstand anbefales.

Nye behandlingsbehandlinger

Effektiviteten af ​​andre terapier i både mennesker og dyremodeller undersøges for øjeblikket.

Undersøgelser hos mennesker

- Ikke-viral vektor

Effekten af ​​en genetisk transplantation undersøges i hjernen hos børn med Canavan-sygdom ved anvendelse af en ikke-viral vektor.

Tidlige resultater viser, at denne type transplantat tolereres godt af børn og forårsager nogle biokemiske, radiologiske og metaboliske ændringer, men ikke nyttigt at helbrede sygdommen, så det er stadig at blive afprøvet (Leone et al 2000 Janson et til 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) gennemfører en undersøgelse, hvor det sunde ASPA-gen transplanteres flere steder i børnenes legeme ved at bruge AAV2 som en vektor. I en af ​​de tests, hvor 10 frivillige børn deltog. I 3 af dem arbejdede og neutraliserede transplantationen sine antistoffer, men ingen af ​​børnene forbedrede sig.

- Lithiumcitrat

Lithiumcitrat kan reducere niveauet af NAA-koncentration i hjernen, så Assadi et al. (2010) besluttede at gennemføre et eksperiment, hvor de administrerede lithiumcitrat til 6 personer med Canavans sygdom i 60 dage.

Det blev konstateret, at koncentrationen af ​​NAA i de basale ganglier og i den hvide stof af frontal lobe, selv om der ikke blev fundet nogen kliniske forbedringer.

- Glyceroltriacetat

Manglen på aspartoacilasas enzymer årsager har lave niveauer af acetat i hjernen, så Mahavarao og hans team (2009) besluttet at administrere glyceroltriacetat to patienter med sygdom Canaval at hæve deres niveauer af acetat og se, om det øgede også niveauerne af aspartoacylase.

Forbindelsen blev godt tolereret af patienterne, selv om der ikke blev fundet kliniske forbedringer. De gennemfører for tiden test ved at administrere en større mængde glyceroltriacetat.

Undersøgelser med dyr

En af måderne at skabe dyremodeller, der repræsenterer en sygdom, er at skabe dyr knockout. Disse dyr, sædvanligvis mus, modificeres genetisk for at fjerne eller ændre genet, som ændres i sygdommen. I dette tilfælde er det modificerede gen ASPA-genet.

Dyremodeller tjener til bedre at forstå sygdommen, studere dens biologiske korrelat og kontrollere effektiviteten af ​​nye behandlinger.

Matalon et al. (2003) anvendte mus knockout at kontrollere effektiviteten af ​​en genterapi med AAV2 som en vektor. De fandt ud af, at der var forbedringer i myelinhylderne, men kun i nogle dele, ikke i hele hjernen.

Surendran-teamet i samarbejde med Genzyme Corporation (2004) testede en behandling med stamcelle-transplantation. De fandt ud af, at nye oligodendrocytter var blevet produceret, men ikke nok til at genoprette alle myelinskeder.

Et andet hold forsøgte en terapi, der bestod i at erstatte aspartoaciclasa enzymerne, der ikke fungerede godt med nye, der blev injiceret i muskernes peritoneum knockout.

De kortsigtede resultater viste, at enzymerne lykkedes at passere blod-hjernebarrieren (nå målet) og kunne reducere niveauerne af NAA i hjernen signifikant. Selv om disse resultater er lovende, er det nødvendigt at gennemføre en longitudinel undersøgelse for at verificere de langsigtede virkninger (Zano et al., 2011).

diagnose

De første tegn, der advarer læger om, at noget ikke er rigtigt, er fysikere, især hypotoni og makrocephali.

Normalt, hvis disse tegn observeres, foretages der normalt en neuroimaging undersøgelse for barnet for at kontrollere, om han viser tegn på leukodystrofi, såsom en lavere tæthed af hvidt stof. Det er bemærkelsesværdigt, at denne test er mindre effektiv hos børn med Canavan-sygdom, der er opstået i middelalderen eller i ungdomsårene.

Når det er blevet bevist, at barnet lider af leukodystrofi, udføres mere specifikke tests for at udelukke andre sygdomme, herunder:

  • Kontroller NAA niveauer med:
    • Urinanalyse.
    • Analyse af fostervand (hvis barnet endnu ikke er født).
  • Kontroller aktiviteten af ​​aspartoaciclasse enzymer gennem:
    • Kulturer af hudceller for at kontrollere fibroblastniveauer (selv om denne test er upålidelig).
    • Niveauer af dette enzym i hvide blodlegemer og blodplader.
    • Amnocytter (føtale celle), hvis barnet ikke er født endnu.

Det sidste skridt til at bekræfte sygdommen ville være at gennemføre en genetisk undersøgelse på følgende måde:

  1. Kontrolleres det, om de er til stede nogle varianter af ASPA patogene gen (de mest kendte er p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter og p.Ala305Glu).
  2. Hvis kun en af ​​disse varianter er til stede eller ingen er til stede, udføres en sekventeringsanalyse.
  3. Hvis der kun findes en variant eller ingen i sekventeringsanalysen, udføres en duplikations- og deletionsanalyse.

referencer

  1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithiumcitrat reducerer overdreven intra-cerebral N-acetylaspartat i Canavan-sygdom. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
  2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, J Samulski, Leone P.
  3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Aspartoacylase-gen overføres til pattedyrs centralnervesystem med terapeutiske implikationer for Canavan-sygdom. Ann Neurol, 48, 27-38.
  4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Og Mog SR, Gerontas-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glyceryltriacetat for Canavan sygdom: en lav dosis forsøg hos spædbørn og evaluering af en højere dosis for toksicitet i rottemodellen tremor. J Arve Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
  5. Matalon R, S Surendran, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, hjulringe SK, Wei J, CS Peden, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adenoassocieret virus-medieret genoverførsel Aspartoacylase til hjernen på mus for Canavan sygdom knockout. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
  6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan sygdom. I R. Pagon, M. Adam, og H. Ardinger, GeneReviews (Internetside). Seattle: University of Washington.
  7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, L Lioutermann Feely M, Freese A, P. Leone immunresponser på AAV i en fase I undersøgelse for Canavan sygdom. J Gene Med 2006; 8 :. 577-88.
  8. National Institute of Health, NIH. (21. juni 2016). Canavan sygdom. Hentet fra Genetics Home Reference.
  9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, hjulringe SK, Michals-Matalon K, R. Matalon neurale progenitorceller differentiere til mus oligodendrocytter i hjernen hos en knockout musemodel for Canavan sygdom . Brain Res Dev Brain Res 2004; 153: 19-27..
  10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifikation af aspartoacylase til potentiel anvendelse i enzym erstatningsterapi til behandling af Canavan sygdom. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.