Mitokondrie sygdomme Symptomer, årsager, behandlinger



den mitokondrie sygdomme de er en meget heterogen gruppe af lidelser, der opstår som følge af dysfunktion i mitokondrielle respiratoriske kæde (Chinnery, 2014).

De er resultatet af spontane eller nedarvede mutationer enten i mitokondrie-DNA (mtDNA) eller i nuklear DNA (nDNA), hvilket fører til afbrudte funktioner af proteinerne eller molekyler af RNA (ribonukleinsyre), der normalt bor i mitokondrierne ( Uited Mitochondrial Disease Foundation).

Den mitokondriale respiratoriske kæde (CRM) består af fem komplekser (I, II, III, IV og V) og to molekyler, der virker som et link, coenzym Q og cytochrom c. Den brede vifte af ændringer i mitokondriale oxidative stofskifte, betingelser heterogene rammer omfattede under mitokondrie sygdomme (Eirís, 2008).

Men for bedre at forstå, hvad disse lidelser består af, skal vi vide, hvad mitokondrier er.

Hvad er mitokondrier?

Mitokondrier er cytoplasmatiske organeller involveret i oxidativ phosphorylering. De er ansvarlige for at skabe mere end 90% af den energi, som kroppen behøver for at opretholde liv og støtte vækst.

Når mitokondrier fejler, genereres der hver gang mindre og mindre energi i cellen, der forårsager celleskader og endda celledød.

Hvis denne proces gentages i hele kroppen, begynder hele systemet at mislykkes, og livet for den person, der lider af det, kan blive alvorligt kompromitteret..

Sygdommen rammer primært børn, men sygdommens begyndelse hos voksne bliver stadig mere almindelig (United Mitochondrial Disease Foundation).

Når mitokondrier er klare, er det kendt, at hver humane celle indeholder tusindvis af kopier af mitokondrie DNA (mtDNA). Ved fødslen er de som regel alle identiske, som hedder homoplasmien. I modsætning hertil kan personer med mitokondriale lidelser, der er resultatet af mutation af mtDNA, have en blanding af muteret og vildtype mtDNA inden for hver celle, som betegnes heteroplasmisk. (Chinnery, 2014).

Mens nogle mitochondriale lidelser påvirker kun ét organ, for eksempel øjet i Lebers arvelig optisk neuropati, mange andre mitochondriale lidelser involverer flere organsystemer og ofte har neurologiske og myopatiske funktioner. Mitokondriale lidelser kan forekomme i enhver alder (Chinnery, 2014).

Udbredelse af mitokondrie sygdomme

Hvad angår prævalens, Mitokondriale lidelser er mere almindelige end tidligere antaget, med det formål at være en af ​​de hyppigste arvelige metaboliske lidelser.

Baseret på de foreliggende data er et konservativt skøn over forekomsten af ​​mitokondrie sygdomme 11,5 pr. 100.000 indbyggere (Chinnery, 2014)..

Arpa og samarbejdspartnere (2003) anslår, at prævalensen beregnet i Spanien er 5,7: 100,000 for personer over 14 år.

Liste over hyppigste mitokondrie sygdomme

Fordi mitokondrier udfører så mange forskellige funktioner i forskellige væv, er der bogstaveligt talt hundreder af mitokondrie sygdomme.

Hver lidelse producerer et spektrum af symptomer og tegn, der kan forvirre patienter og læger i de tidlige stadier af diagnosen.

På grund af den komplekse vekselvirkning mellem hundredvis af gener og celler skal samarbejde for at bevare vores metaboliske maskiner kørende, er kendetegnende for mitokondrie sygdomsmutationer identiske mtDNA kan producere ikke identiske sygdomme (United mitochondrial sygdom Foundation).

Således er nogle af de hyppigste syndromer og tegn på mitokondriell patologi følgende (Chinnery, 2014; Forening af patienter med mitokondriell patologi):

  • Alpers-Huttenlocher syndrom: Det er karakteriseret ved hypotoni, anfald og leversvigt.
  • Ataxisk neuropati syndrom: Karakteriseret ved epilepsi, dysartri og / eller myopati.
  • Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO): Kursus med ekstern oftalmoplegi, bilateral ptosis og mild proximal myopati.
  • Kearns-Sayre syndrom (KSS): Progressiv ekstern oftalmoplegi, der begynder før 20 år, pigmenteret retinopati, ataksi, myopati, dysfagi, diabetes mellitus, hypoparathyroidisme, demens.
  • Pearson syndrom: Sideroblastisk anæmi i barndommen, pancytopeni, eksokrin pankreatisk insufficiens, renal tubulære defekter.
  • Myopati og infantil mælkesyreoseose: Hypotoni i det første år af livet, fodring og vejrtrækningsvanskeligheder. Den fatale form kan være forbundet med kardiomyopati og / eller Toni-Fanconi-Debre syndrom.
  • Leigh syndrom: Tegn på cerebellumets ogcephalopati og hjernestamme hos spædbarnsudbrud, moderhistorie for neurologisk sygdom eller Leigh syndrom.
  • Mitokondrielt DNA-depletionssyndrom (MDS): Start i barndommen og kendetegnet ved muskelsvaghed og / eller leversvigt.
  • Neurogen svaghed med ataxi og rhinitis pigmentosa (NARP): Perifer neuropati ved voksen begyndelse eller sen barndom, ataksi, pigment retinopati.
  • Mitokondriell encephalomyopati med mælkesyreose og slagtilfælde (MELAS syndrom): Episoder, der simulerer slagtilfælde før 40 år, anfald og / eller demens og mælkesyreose.
  • Myoklonisk myoklonisk epilepsi med sensorisk ataksi (MEMSA): Karakteriseret af myopati, anfald og cerebellær ataxi.
  • Myoklonisk epilepsi med revne røde fibre (Merrf): Mioklonier, anfald, cerebellær ataksi, myopati, demens, optisk atrofi og spasticitet.
  • Mitrochondrial neurogastintestinal encephalopati (MNGIE): Start før 20 år, progressiv ekstern oftalmoplegi, ptosis, svaghed i ekstremiteterne og fordøjelsesproblemer, blandt andre.
  • Optisk neuropati arvelig Leber (Lhon): Bleg bilateral subakut visuel insufficiens. Gennemsnitlig alder begynder ved 24 år. Mere prævalens hos kvinder end hos mænd med et forhold på 4: 1. Karakteriseret af dystoni og hjerte-pre-excitationssyndrom.

symptomer

Symptomerne på mitokondrie sygdomme er meget varierede og afhænger af, hvor skaden er placeret blandt andet.

Nogle mitokondriale lidelser påvirker kun et organ, men de fleste involverer flere systemer.

Derfor er mest almindelige generelle symptomer af mitokondriel sygdom omfatter:

  • Fejl i vækst
  • Psykomotorisk retardation
  • Parpebral ptosis
  • Ekstern oftalmoplegi
  • Øjneforstyrrelser
  • Proksimal myopati
  • Intolerance til motion
  • Central eller perifer hypotoni
  • kardiomyopati
  • Sensorineural døvhed,
  • Optisk atrofi
  • Pigmentær retinopati
  • Diabetes mellitus
  • Gastrointestinale sygdomme
  • Malabsorptionssyndrom
  • Endokrine lidelser
  • Hæmatologiske lidelser

den symptomer relateret til centralnervesystemet De svinger ofte, og blandt dem er:

  • encephalopati
  • kramper
  • demens
  • migræne
  • Afsnit svarende til slagtilfælde
  • ataksi
  • spasticitet

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

årsager

Mitokondriale lidelser kan skyldes defekter i nukleært DNA (nDNA) eller mitokondrie DNA (mtDNA).

Kernegenetiske defekter kan arves på en autosomal dominant eller autosomal recessiv måde. Mitokondriale DNA-defekter overføres gennem moderens arv.

Deletioner af mitokondrielt DNA forekommer normalt de novo og forårsager derfor sygdom hos et enkelt familiemedlem.

Faderen til en proband er ikke i fare for patogene variant af mtDNA, men moderen til en probanden har normalt den patogene variant mitokondrie og måske eller måske ikke har symptomer (Chinnery 2014).

 Diagnose af mitokondrie sygdomme

Med mere end 1000 nukleare gener, der koder for mitokondriale proteiner, kan molekylær diagnose være en udfordring. (Chinnery, 2014).

Derfor er diagnosen af ​​mitokondrie sygdomme baseret på klinisk mistanke, foreslået af anamnesis data, den fysiske undersøgelse og resultaterne af generelle komplementære udforskninger. Senere udføres specifikke tests af mitokondriel dysfunktion.

den udforskninger normalt nødvendige i processen med at studere sygdommen omfatter:

  • Fundus undersøgelse, der gør det muligt at observere indersiden af ​​øjet til at diagnosticere en sygdom.
  • Elektroencefalografi (EEG).
  • Auditorisk fremkaldte potentialer, somatosensoriske potentialer og visuelle fremkaldte potentialer.
  • Electromyogram (EMG).
  • Elektro-neurografisk undersøgelse samt neuroimaging tester som hjerne CT og især cerebral magnetisk resonans (MR), der kan være meget nyttig spektroskopisk MR.

For eksempel er det blevet observeret, da bilaterale hyperintenssignaler i kernens kerner er typiske for Leigh syndrom.

Infarct-lignende læsioner i de posterior cerebrale halvkugler er til stede i MELAS-syndromet, mens diffust abnormale signaler af cerebralvitt stof visualiseres i Kearn-Sayre syndromet.

Beregninger af ganglier i basen er almindelige i MELAS og Kearn-Sayre syndrom (Eirís, 2008).

Det gøres normalt også a indledende metabolisk undersøgelse derefter udføre diagnostiske tests og histoenzymatic bekræftelse som morfologiske undersøgelser, elektronmikroskopi og biokemisk undersøgelse sigter mod at dokumentere ændringer i mtDNA genetiske undersøgelse og i fremtiden også nDNA.

Hvad angår genetisk undersøgelse, Det er fundet, at det kliniske billede hos nogle individer er karakteristisk for en specifik mitokondriel lidelse, og diagnosen kan bekræftes ved identifikation af en patogen variant af mtDNA..

Stedet, i de fleste individer, er dette ikke tilfældet, og der er behov for en mere struktureret tilgang, studerer fra familie historie, blodprøver og / eller koncentrationen af ​​lactat i cerebrospinalvæske til hjernebilleddiagnostik, hjerteundersøgelse, og molekylære genetiske tests.

Endelig kan i mange individer, hvor den molekylære genetiske test ikke giver meget information eller ikke kan bekræfte en diagnose, en række forskellige kliniske forsøg kan udføres, såsom en muskelbiopsi for funktionen af ​​luftvejskæden (Chinnery, 2014).

behandling

Der er ingen specifik kurativ behandling for mitokondrie sygdomme. Behandling af mitokondrie sygdom er stort set støttende, palliativ og kan omfatte tidlig diagnose og behandling af diabetes mellitus, puls, ptose korrektion, udskiftning intraokulære grå stær linser og cochlear implantation til sensorineural høretab (Chinney, 2014).

Blandt de generelle foranstaltninger de mødes (Eirís, 2008):

  • Undgå termisk stress (feber eller lave temperaturer)
  • Undgå intens fysisk træning. Aerob træning kan dog forbedre muskulær energi kapacitet.
  • Undgåelse depressivt medicin i den mitokondriske respirationskæde (phenytoin, barbiturater) og inhibitorer af mitokondrisk proteinsyntese (chloramphenicol, tetracycliner) eller carnitin metabolisme (valproat) (EIRIS, 2008).

Blandt de farmakologiske foranstaltninger de mødes (Eirís, 2008):

  • Coenzym Q10 (ubiquinon): Kraftig antioxidant, der overfører elektroner fra komplekser I og II til cytochrom C.
  • Idebenone: Ligner på CoQ10. Det krydser blod-hjernebarrieren og har antioxidantkraft.
  • Vitaminer: Ligesom riboflavin og natriumsuccinat. Behandling med vitamin K og C forbedrer oxidativ phosphorylering. I nogle ændringer af mitokondrie respiratoriske kæde er det blevet rapporteret isolerede observationer af klinisk forbedring ved indgivelse af thiamin, riboflavin niacinamid og som virker som cofaktorer i kæden af ​​mitokondrie elektrontransport. Liposyre kan også være effektiv til at øge cellulær ATP-syntese og lette udnyttelsen og oxidationen af ​​glucose.
  • Corticosteroider og monoaminoxidasehæmmere: De kan være effektive, fordi de hæmmer peroxidering og beskytter membraner.
  • L-carnitin: Forbedrer muskelsvaghed, kardiomyopati og lejlighedsvis encefalopati.
  • L-Tryptophan: Kan nogle gange udøve forbedring af myoklonus og ventilation i nogle patienter med MERRF.
  • Natriumdichloracetat: Hæmmer den hepatiske syntese af glucose og stimulerer dets anvendelse ved perifere væv, hvilket forbedrer cerebral oxidativ metabolisme. Det skal bruges i forbindelse med thiamin.

prognose

Mitokondriesygdomme er normalt degenerative processer, men i visse tilfælde kan have en stationær kronisk forløb med tilbagevendende neurologiske manifestationer og endda vise spontan forbedring til nyttiggørelse, som med godartet underskud COX.

Prognosen er normalt bedre i rene myopatiske former end hos encephalopatiske. Sygdommen hos børn har tendens til at være mere aggressiv end hos mennesker, som det allerede manifesterer som voksne.

Behandling normalt ikke får mere end en opbremsning af den naturlige proces, med visse undtagelser, herunder primære processer CoQ10 mangel eller carnitin (EIRIS 2008) er.

Hvis du vil have mere information ud fra en berørt persons synsvinkel, kan du gå til denne forklarende video.

referencer

  1. Chinnery, P. F. (2014). Mitokondriale lidelser Oversigt. Gene Anmeldelser,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prevalens og progression af mitokondrie sygdomme: en undersøgelse af 50 patienter. Muskel Nerve, 28, 690-695.
  3. Eirís, J., Gomez, C., Blanco, M. O. & Castro, M. (2008). Mitokondrie sygdomme. Terapeutiske Diagnostiske Protokoller af AEP: Pædiatrisk Neurologi, 15, 105-112.